Zpět na hledáníAn activating mutation of GNB1 is associated with resistance to tyrosine kinase inhibitors in ETV6-ABL1-positive leukemia (2017)výskyt výsledku
| Identifikační kód | RIV/68378050:_____/17:00487349 |
|---|---|
| Název v anglickém jazyce | An activating mutation of GNB1 is associated with resistance to tyrosine kinase inhibitors in ETV6-ABL1-positive leukemia |
| Druh | J - Recenzovaný odborný článek (Jimp, Jsc a Jost) |
| Poddruh | J/A - Článek v odborném periodiku je obsažen v databázi Web of Science společností Thomson Reuters s příznakem „Article“, „Review“ nebo „Letter“ (Jimp) |
| Jazyk | eng - angličtina |
| Vědní obor | 10601 - Cell biology |
| Rok uplatnění | 2017 |
| Kód důvěrnosti údajů | S - Úplné a pravdivé údaje o výsledku nepodléhající ochraně podle zvláštních právních předpisů. |
| Počet výskytů výsledku | 9 |
| Počet tvůrců celkem | 13 |
| Počet domácích tvůrců | 2 |
| Výčet všech uvedených jednotlivých tvůrců | Meritxell Alberich-Jorda (státní příslušnost: ES - Španělské království, domácí tvůrce: A, researcherid: G-3137-2014) Hynek Strnad (státní příslušnost: CZ - Česká republika, domácí tvůrce: A, vedidk: 3105849, researcherid: B-7361-2008) E. Doktorova (státní příslušnost: CZ - Česká republika) J.H.F. Falkenburg (státní příslušnost: NL - Nizozemsko) V. Kanderová (státní příslušnost: CZ - Česká republika) D. Kuzilkova (státní příslušnost: CZ - Česká republika) J. Petrák (státní příslušnost: CZ - Česká republika) J. Starková (státní příslušnost: CZ - Česká republika) J. Stuchlý (státní příslušnost: CZ - Česká republika) J. Trka (státní příslušnost: CZ - Česká republika) O. Zimmermannova (státní příslušnost: CZ - Česká republika) J. Zuna (státní příslušnost: CZ - Česká republika) M. Žaliová (státní příslušnost: CZ - Česká republika) |
| Popis výsledku v anglickém jazyce | Leukemias harboring the ETV6-ABL1 fusion represent a rare subset of hematological malignancies with unfavorable outcomes. The constitutively active chimeric Etv6-Abl1 tyrosine kinase can be specifically inhibited by tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Although TKIs represent an important therapeutic tool, so far, the mechanism underlying the potential TKI resistance in ETV6-ABL1-positive malignancies has not been studied in detail. To address this issue, we established a TKI-resistant ETV6-ABL1-positive leukemic cell line through long-term exposure to imatinib. ETV6-ABL1-dependent mechanisms (including fusion gene/protein mutation, amplification, enhanced expression or phosphorylation) and increased TKI efflux were excluded as potential causes of resistance. We showed that TKI effectively inhibited the Etv6-Abl1 kinase activity in resistant cells, and using short hairpin RNA (shRNA)-mediated silencing, we confirmed that the resistant cells became independent from the ETV6-ABL1 oncogene. Through analysis of the genomic and proteomic profiles of resistant cells, we identified an acquired mutation in the GNB1 gene, K89M, as the most likely cause of the resistance. We showed that cells harboring mutated GNB1 were capable of restoring signaling through the phosphoinositide-3-kinase (PI3K)/Akt/mTOR and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways, whose activation is inhibited by TKI. This alternative GNB1(K89M)-mediated pro-survival signaling rendered ETV6-ABL1-positive leukemic cells resistant to TKI therapy. The mechanism of TKI resistance is independent of the targeted chimeric kinase and thus is potentially relevant not only to ETV6-ABL1-positive leukemias but also to a wider spectrum of malignancies treated by kinase inhibitors. |
| Klíčová slova oddělená středníkem | acute lymphoblastic-leukemia;chronic myeloid-leukemia;bcr-abl;tel-abl;cytogenetic characterization;imatinib-mesylate;fusion proteins;blast crisis;rearrangement;patient |
| Stránka www, na které se nachází výsledek | - |
| DOI výsledku | 10.1038/onc.2017.210 |
| Odkaz na údaje z výzkumu | - |
Údaje o výsledku v závislosti na druhu výsledku
| Název periodika | Oncogene |
|---|---|
| ISSN | 0950-9232 |
| e-ISSN | - |
| Svazek periodika | 36 |
| Číslo periodika v rámci uvedeného svazku | 43 |
| Stát vydavatele periodika | GB - Spojené království Velké Británie a Severního Irska |
| Počet stran výsledku | 10 |
| Strana od-do | 5985-5994 |
| Kód UT WoS článku podle Web of Science | 000413841400007 |
| EID výsledku v databázi Scopus | - |
| Způsob publikování výsledku | - |
| Předpokládaný termín zveřejnění plného textu výsledku | - |
Ostatní informace o výsledku
| Předkladatel | Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i. |
|---|---|
| Dodavatel | MSM - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy (MŠMT) |
| Rok sběru | 2018 |
| Specifikace | RIV/68378050:_____/17:00487349!RIV18-MSM-68378050 |
| Datum poslední aktualizace výsledku | 23.05.2018 |
| Kontrolní číslo | 192032942 ( v1.0 ) |
Informace o dalších výskytech výsledku dodaného stejným předkladatelem
| Dodáno GA ČR v roce 2018 | RIV/68378050:_____/17:00487349 v dodávce dat RIV18-GA0-68378050/01:1 |
|---|---|
| Dodáno AV ČR v roce 2018 | RIV/68378050:_____/17:00487349 v dodávce dat RIV18-AV0-68378050/01:2 |
Informace o dalších výskytech výsledku dodaného ostatními předkladateli
| Dodáno GA ČR v roce 2018 | RIV/00216208:11130/17:10372779 v dodávce dat RIV18-GA0-11130___/02:1 předkladatelem Univerzita Karlova / 2. lékařská fakulta |
|---|---|
| Dodáno MŠMT v roce 2018 | RIV/00064203:_____/17:10372779 v dodávce dat RIV18-MSM-00064203/01:1 předkladatelem Fakultní nemocnice v Motole |
| Dodáno MŠMT v roce 2018 | RIV/00216208:11110/17:10372779 v dodávce dat RIV18-MSM-11110___/02:1 předkladatelem Univerzita Karlova / 1. lékařská fakulta |
| Dodáno MŠMT v roce 2018 | RIV/00216208:11130/17:10372779 v dodávce dat RIV18-MSM-11130___/02:1 předkladatelem Univerzita Karlova / 2. lékařská fakulta |
| Dodáno MZ v roce 2018 | RIV/00064203:_____/17:10372779 v dodávce dat RIV18-MZ0-00064203/01:1 předkladatelem Fakultní nemocnice v Motole |
| Dodáno MZ v roce 2018 | RIV/00216208:11130/17:10372779 v dodávce dat RIV18-MZ0-11130___/02:1 předkladatelem Univerzita Karlova / 2. lékařská fakulta |
Odkazy na výzkumné aktivity, při jejichž řešení výsledek vznikl
| Projekt podporovaný MŠMT v programu ED | ED1.1.00/02.0109 - Biotechnologické a biomedicínské centrum Akademie věd a Univerzity Karlovy (2012 - 2015) |
|---|---|
| Projekt podporovaný MŠMT v programu LQ | LQ1604 - BIOCEV - od základního k aplikovanému výzkumu (2016 - 2020) |