| Identifikační kód |
NU22-03-00276 |
| Důvěrnost údajů |
S - Není předmětem státního či obchodního tajemství a data lze v souladu s právními předpisy poskytnout do veřejně přístupných
informačních systémů včetně mezinárodních |
| Název projektu v původním jazyce |
Funkční klasifikace variant genu TP53 s rozdílnou penetrancí a jejich význam pro nastavení režimu nádorové prevence u jejich nosičů |
| Název projektu anglicky |
Functional classification of the TP53 gene variants with distinct penetrance and its use for better management of cancer prevention in mutation carriers |
| Poskytovatel |
MZ0 - Ministerstvo zdravotnictví (MZ) |
| Program |
NU - Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2020 - 2026 (2020 - 2026) |
| Kategorie VaV |
AP - Aplikovaný výzkum |
| Hlavní vědní obor |
30101 - Human genetics |
| Vedlejší vědní obor |
30204 - Oncology |
| Další vedlejší vědní obor |
10608 - Biochemistry and molecular biology |
| Zahájení řešení |
01.05.2022 |
| Ukončení řešení |
31.12.2025 |
| Datum posledního uvolnění účelové podpory |
28.04.2023 |
| Číslo smlouvy |
NU22-03-00276 |
| Poslední stav řešení |
B - Běžící (rok zahájení projektu < rok sběru dat, rok ukončení projektu > rok sběru dat, alespoň po část roku sběru dat čerpá
finanční prostředky ze SR) |
| Finance projektu | 2022 | 2023 | 2024 | 2025 | celkem |
|---|
| Výše podpory z národních zdrojů | 1 893 457,491893 | 3 153 413,943153 | 3 228 000,003228 | 3 247 000,003247 | 11 521 871,4311522 | | Výše podpory z veřej. zahraničních zdrojů *** | 0,000 | 0,000 | 0,000 | 0,000 | 0,000 | | Celkové uznané náklady | 1 893 457,491893 | 3 153 413,943153 | 3 228 000,003228 | 3 247 000,003247 | 11 521 871,4311522 | | Typ | čerpané | čerpané | přidělené | plánované | |
** Finance v tisících Kč jsou automaticky zaokrouhleny z částky v jednotkách Kč s přesností na 2 desetinná místa
*** Výše podpory z veřejných zahraničních zdrojů je sledována od období sběru 2020 |
|
Zobrazit skutečně čerpané finance projektu z národních zdrojů »
| Skutečně čerpané finance projektu z národních zdrojů | 2022 | 2023 | 2024 | 2025 | celkem |
|---|
| Finance | 1 893 457,491893 | 3 153 413,943153 | 0,000 | 0,000 | 5 046 871,435047 |
|
| Druh soutěže |
VS - Veřejná soutěž |
| Veřejná soutěž ve výzkumu, vývoji a inovacích |
SMZ0202200001 - Veřejná soutěž (MZ0/NU) |
| Cíle řešení v původním jazyce |
Gen TP53 je prototypickým nádorovým supresorem, který je u solidních nádorů často mutován nebo inaktivován. Dědičné mutace v genu TP53 způsobují Li-Fraumeniho syndrom (LFS), charakterizovaný časným výskytem četných malignit včetně sarkomů měkkých tkání, karcinomů nadledvin, nádorů mozku, karcinomu prsu a lymfomů. Pro přežití pacientů s LFS nesoucích jasně patogenní varianty TP53 je nezbytná celoživotní preventivní péče. Kromě toho jsou však nyní náhodně identifikovány zárodečné varianty TP53 u pacientů s nádorovým onemocněním a jejich zdravých příbuzných indikovaných ke genetickému testování, kteří však nesplňují kritéria LFS. Přítomnost těchto, patrně hypomorfních, zárodečných variant TP53 představuje závažnou komplikaci pro nastavení preventivní péče, neboť v současné době neexistují žádné pokyny pro klinické sledování nosičů hypomorfních variant TP53. Navrhujeme proto provést detailní funkční analýzu zárodečných variant TP53 identifikovaných u českých onkologických pacientů, na kterou naváže genetická analýza charakterizující související riziko vzniku nádorového onemocnění u jejich nosičů. V rámci funkční analýzy budeme nejprve kvantifikovat schopnost jednotlivých variant TP53 stimulovat expresi p21-YFP v lidských diploidních buňkách postrádajících endogenní TP53. Dále budeme testovat transkripčně nezávislé funkce variant p53 při replikaci a opravě DNA. Za tímto účelem využijeme technologii CRISPR/Cas9 k přesné editaci endogenního lokusu TP53. Údaje získané funkčním testováním v modelových buněčných liniích budou korelovány s klinickými údaji. Očekáváme, že funkčně defektní varianty TP53 budou více zastoupeny u pacientů s nádorovým onemocněním, zatímco funkčně proficientní varianty budou rovnoměrně zastoupeny ve skupinách pacientů i kontrol. Navrhovaný výzkum poskytne podklady pro úpravu klinických doporučení pro nosiče zárodečných variant TP53, čímž se zlepší prevence vzniku nádorových onemocnění u těchto vysoce rizikových jedinců. |
| Cíle řešení v anglickém jazyce |
The TP53 gene is a prototypical tumor suppressor commonly mutated or inactivated in solid cancers. Hereditary mutations in TP53 cause a Li-Fraumeni syndrome (LFS) characterized by early onset of multiple malignancies including soft tissue sarcomas, adrenal carcinomas, brain tumors, breast cancer and lymphomas. A lifetime preventive care is essential for survival of LFS patients carrying clearly pathogenic TP53 variants. In addition, germline TP53 variants are now accidentally identified in cancer patients and their healthy relatives indicated for genetic testing but not fulfilling the LFS criteria. Presence of these, putatively hypomorphic, germline TP53 variants represent a serious complication for management of the preventive care, as no guidelines currently exist for clinical follow-up of the TP53 hypomorphic variants carriers. Here, we propose to perform a thorough functional analysis of the TP53 germline variants identified in Czech cancer patients and genetic analysis characterizing the associated cancer risk in their carriers. In the functional analysis, we will initially quantify the ability of individual TP53 variants to promote expression of p21-YFP in human diploid cells lacking the endogenous TP53. Next, we will assay transcription-independent functions of p53 variants in DNA replication and repair. To this end, we will exploit CRISPR/Cas9 technology to precisely edit the endogenous TP53 locus. Data obtained by functional testing in the model cell lines will be correlated with the clinical data. We expect that functionally deficient TP53 variants will be enriched in cancer patients whereas functionally proficient variants will be equally distributed in patient and control groups. The proposed research will provide a rationale for modification of the clinical recommendations for TP53 germline variant carriers, improving the cancer prevention in these high-risk individuals. |
| Klíčová slova v anglickém jazyce |
varianta nejasného významu;hereditary cancer syndromes;functional analysis;TP53;TP53;dědičné nádorové syndromy;nádorová predispozice;funkční ananlýza;cancer predisposition;variant of uncertain significance |
| Kontrolní číslo stavu projektu v letech |
2022: 190734811 ( v2.0 )
2023: 190750721 ( v2.0 )
2024: 190755650 ( v1.0 ) |
| Datum dodání posledního záznamu o projektu |
21.02.2024 |
| Systémové označení dodávky dat |
CEP24-MZ0-NU-R |