Zpět na hledání
| Identifikační kód | RIV/00216208:11160/21:10434454 |
|---|---|
| Název v anglickém jazyce | Roles of CYP3A4, CYP3A5 and CYP2C8 drug-metabolizing enzymes in cellular cytostatic resistance |
| Druh | J - Recenzovaný odborný článek (Jimp, Jsc a Jost) |
| Poddruh | J/A - Článek v odborném periodiku je obsažen v databázi Web of Science společností Thomson Reuters s příznakem „Article“, „Review“ nebo „Letter“ (Jimp) |
| Jazyk | eng - angličtina |
| Vědní obor | 30104 - Pharmacology and pharmacy |
| Rok uplatnění | 2021 |
| Kód důvěrnosti údajů | S - Úplné a pravdivé údaje o výsledku nepodléhající ochraně podle zvláštních právních předpisů. |
| Počet výskytů výsledku | 2 |
| Popis výsledku v anglickém jazyce | Metabolic deactivation by cytochrome P450 (CYP) is considered a potential mechanism of anticancer drug resistance. However, this hypothesis is predominantly based on indirect pieces of evidence and/or is influenced by interfering factors such as the use of multienzymatic models. Thus, an experimental approach for its verification is needed. In the present work, we employed HepG2 cells transduced with CYP enzymes involved in docetaxel, paclitaxel and vincristine metabolism to provide mechanistic evidence on their possible roles in resistance to these chemotherapeutic agents. Using MTT proliferation tests, we showed that overexpression of CYP3A4 resulted in decreased antiproliferative activity of 1 mu M docetaxel (by 11.2, 23.2 and 22.9% at 24, 48 and 72 h intervals, respectively), while the sensitivity of CYP3A4-transduced cells was restored by co-administration of ketoconazole. Paclitaxel exhibited differential efficacy in CYP2C8- and empty vector-transduced cells (significant differences between 10.9 and 24.4% for 0.01, 0.1 and 1 mu M concentrations), but neither montelukast nor clotrimazole was capable of affecting this asymmetry. Finally, the pharmacological activity of vincristine was not influenced by CYP3A4 or CYP3A5 overexpression. In the follow-up caspase activation assays, docetaxel was confirmed to be a victim of CYP3A4-mediated resistance, which is, at least partly, brought by impaired activation of caspases 3/7, 8 and 9. In summary, our data demonstrate that CYP3A4-mediated metabolic deactivation of docetaxel might represent a significant mechanism of pharmacokinetic resistance to this drug. In contrast, the possible role of CYPs in resistance to paclitaxel and vincristine has been disconfirmed. Importantly, the expression of CYP3A4 in HepG2_CYP3A4 cells is comparable to that in primary hepatocytes and HepaRG cells, which suggests that our results might be relevant for in vivo conditions, e.g., for hepatocellular carcinoma. Thus, our data may serve as a valuable in vitro background for future in vivo studies exploring the area of intratumoural metabolism-based drug resistance. |
| Klíčová slova oddělená středníkem | Cytotoxic drug;Cancer;Drug metabolism;Drug resistance;Cytochrome P450 |
| Stránka www, na které se nachází výsledek | https://verso.is.cuni.cz/pub/verso.fpl?fname=obd_publikace_handle&handle=ve7Lrbu3-q |
| DOI výsledku | 10.1016/j.cbi.2021.109448 |
| Odkaz na údaje z výzkumu | - |
Údaje o výsledku v závislosti na druhu výsledku
| Název periodika | Chemico-Biological Interactions |
|---|---|
| ISSN | 0009-2797 |
| e-ISSN | - |
| Svazek periodika | 340 |
| Číslo periodika v rámci uvedeného svazku | May |
| Stát vydavatele periodika | NL - Nizozemsko |
| Počet stran výsledku | 11 |
| Strana od-do | 109448 |
| Kód UT WoS článku podle Web of Science | 000640905700004 |
| EID výsledku v databázi Scopus | 2-s2.0-85104966080 |
| Způsob publikování výsledku | C - Omezený přístup (Restricted Access) |
| Předpokládaný termín zveřejnění plného textu výsledku | - |
Informace o všech výskytech výsledku v rámci detailu výsledku
| Dodáno GA ČR v roce 2022 | RIV/00216208:11160/21:10434454 v dodávce dat RIV22-GA0-11160___ předkladatelem Univerzita Karlova / Farmaceutická fakulta v Hradci Králové |
|---|---|
| Dodáno MŠMT v roce 2022 | RIV/00216208:11160/21:10434454 v dodávce dat RIV22-MSM-11160___ předkladatelem Univerzita Karlova / Farmaceutická fakulta v Hradci Králové |
Odkazy na výzkumné aktivity, při jejichž řešení výsledek vznikl
| Projekt podporovaný GA ČR v programu GJ | GJ20-20414Y - Studium role nových cílených léčiv určených pro terapii nádorů prsu a plic ve fenoménu farmakokinetické lékové rezistence (2020 - 2022) |
|---|---|
| Podpora / návaznosti | Institucionální podpora na rozvoj výzkumné organizace Specifický výzkum na vysokých školách, poskytovatel MŠMT |