Jednoduché vyhledávání

Zpět na hledáníDiazepam Promotes Translocation of Human Constitutive Androstane Receptor (CAR) via Direct Interaction with the Ligand-Binding Domain (2020)detail výsledku

Identifikační kód	RIV/00216208:11160/20:10417965
Název v anglickém jazyce	Diazepam Promotes Translocation of Human Constitutive Androstane Receptor (CAR) via Direct Interaction with the Ligand-Binding Domain
Druh	J - Recenzovaný odborný článek (Jimp, Jsc a Jost)
Poddruh	J/A - Článek v odborném periodiku je obsažen v databázi Web of Science společností Thomson Reuters s příznakem „Article“, „Review“ nebo „Letter“ (Jimp)
Jazyk	eng - angličtina
Vědní obor	30104 - Pharmacology and pharmacy
Rok uplatnění	2020
Kód důvěrnosti údajů	S - Úplné a pravdivé údaje o výsledku nepodléhající ochraně podle zvláštních právních předpisů.
Počet výskytů výsledku	8
Popis výsledku v anglickém jazyce	The constitutive androstane receptor (CAR) is the essential regulator of genes involved both in xenobiotic and endobiotic metabolism. Diazepam has been shown as a potent stimulator of CAR nuclear translocation and is assumed as an indirect CAR activator not interacting with the CAR cavity. In this study, we sought to determine if diazepam is a ligand directly interacting with the CAR ligand binding domain (LBD) and if it regulates its target genes in a therapeutically relevant concentration. We used different CAR constructs in translocation and luciferase reporter assays, recombinant CAR-LBD in a TR-FRET assay, and target genes induction studied in primary human hepatocytes (PHHs), HepaRG cells, and in CAR humanized mice. We also used in silico docking and CAR-LBD mutants to characterize the interaction of diazepam and its metabolites with the CAR cavity. Diazepam and its metabolites such as nordazepam, temazepam, and oxazepam are activators of CAR+Ala in translocation and two-hybrid assays and fit the CAR cavity in docking experiments. In gene reporter assays with CAR3 and in the TR-FRET assay, only diazepam significantly interacts with CAR-LBD. Diazepam also promotes up-regulation of CYP2B6 in PHHs and in HepaRG cells. However, in humanized CAR mice, diazepam significantly induces neither CYP2B6 nor Cyp2b10 genes nor does it regulate critical genes involved in glucose and lipids metabolism and liver proliferation. Thus, we demonstrate that diazepam interacts with human CAR-LBD as a weak ligand, but it does not significantly affect expression of tested CAR target genes in CAR humanized mice.
Klíčová slova oddělená středníkem	drug interaction;cytochrome P450;NR1I3;CAR;gene regulation;diazepam
Stránka www, na které se nachází výsledek	https://verso.is.cuni.cz/pub/verso.fpl?fname=obd_publikace_handle&handle=pyD9W_-89u
DOI výsledku	10.3390/cells9122532
Odkaz na údaje z výzkumu	-

Údaje o výsledku v závislosti na druhu výsledku

Název periodika	Cells
ISSN	2073-4409
e-ISSN	-
Svazek periodika	9
Číslo periodika v rámci uvedeného svazku	12
Stát vydavatele periodika	CH - Švýcarská konfederace
Počet stran výsledku	18
Strana od-do	2532
Kód UT WoS článku podle Web of Science	000601754300001
EID výsledku v databázi Scopus	2-s2.0-85097036019
Způsob publikování výsledku	A - Open Access
Předpokládaný termín zveřejnění plného textu výsledku	-

Informace o všech výskytech výsledku v rámci detailu výsledku

Dodáno AV ČR v roce 2021	RIV/68378050:_____/20:00539733 v dodávce dat RIV21-AV0-68378050/01:1 předkladatelem Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.
Dodáno GA ČR v roce 2021	RIV/00216208:11150/20:10417965 v dodávce dat RIV21-GA0-11150___/01:1 předkladatelem Univerzita Karlova / Lékařská fakulta v Hradci Králové
Dodáno GA ČR v roce 2021	RIV/00216208:11160/20:10417965 v dodávce dat RIV21-GA0-11160___/01:1 předkladatelem Univerzita Karlova / Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Dodáno GA ČR v roce 2021	RIV/68378050:_____/20:00539733 v dodávce dat RIV21-GA0-68378050/01:1 předkladatelem Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.
Dodáno MŠMT v roce 2021	RIV/00216208:11110/20:10417965 v dodávce dat RIV21-MSM-11110___/01:1 předkladatelem Univerzita Karlova / 1. lékařská fakulta
Dodáno MŠMT v roce 2021	RIV/00216208:11150/20:10417965 v dodávce dat RIV21-MSM-11150___/01:1 předkladatelem Univerzita Karlova / Lékařská fakulta v Hradci Králové
Dodáno MŠMT v roce 2021	RIV/00216208:11160/20:10417965 v dodávce dat RIV21-MSM-11160___/01:1 předkladatelem Univerzita Karlova / Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Dodáno MŠMT v roce 2021	RIV/68378050:_____/20:00539733 v dodávce dat RIV21-MSM-68378050/01:1 předkladatelem Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.

Odkazy na výzkumné aktivity, při jejichž řešení výsledek vznikl

Projekt podporovaný MŠMT v programu EF	EF18_069/0010046 - Předaplikační výzkum inovativních léčiv a medicínských technologií (2019 - 2022)
Projekt podporovaný GA ČR v programu GA	GA19-14497S - Nové terapeutické možnosti ovlivnění metabolismu triglyceridů, cholesterolu a žlučových kyselin prostřednictví ligandů lidského CAR receptoru (2019 - 2021)
Podpora / návaznosti	Institucionální podpora na rozvoj výzkumné organizace Specifický výzkum na vysokých školách, poskytovatel MŠMT